El Manual Merck de diagnóstico y terapia menciona que hay pocas pruebas de peligros significativos asociados a la inhalación de alquilnitritos. Un estudio y clasificación de drogas según los daños que causen realizado por consejeros del gobierno británico y basado en pruebas científicas de los daños causados tanto en el individuo como en la sociedad sitúa al popper entre las menos dañinas tanto para el individuo como para la sociedad en comparación con las demás drogas recreativas. Una investigación de la Comisión de Seguridad para los Productos de Consumo estadounidense respecto a las normas de empaquetado de 1983 afirmó que «no hay datos disponibles que indiquen un riesgo de daño personal o enfermedad por el abuso de inhaladores en espacios cerrados.»​ Los efectos secundarios más corrientes son los dolores de cabeza y los mareos,​ que son síntomas de la metahemoglobinemia. También puede causar dificultades temporales de erección. Además existe el riesgo de quemadura si se derrama sobre la piel. Más raramente, se asocian al consumo (por inhalación) prolongado de popper síntomas de asfixia, arritmias, depresión cardiovascular, toxicidad hepatorenal, disfunción neurológica, irritación de las mucosas y los pulmones y dermatitis facial. El uso crónico puede provocar daños neurológicos.​ Raramente el uso de popper puede causar metahemoglobinemia y hemolisis,​ especialmente en individuos predispuestos a tal condición o por sobredosis. Si alguna persona tiene afectación de su sistema nervioso autónomo evidenciado por síncopes frecuentes o hipotensión ortostática, puede ocasionar colapso cardiovascular. Una sobredosis por ingestión (más que por inhalación) puede terminar en cianosis, inconsciencia. El azul de metileno es el tratamiento para la metahemoglobinemia asociada al consumo de popper.​ La aspiración accidental de nitritos de amilo o butilo pueden conducir al desarrollo de una neumonía lipoidea. El popper interactúa con otros vasodilatadores, como los usados para la hipertensión arterial (tales como la nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina) o para la disfunción eréctil (como el sildenafil). El uso combinado del popper y el sildenafil puede causar efectos adversos y aumentar el riesgo de sufrir un ataque al corazón. El popper también puede incrementar la presión intraocular, por lo que está completamente contraindicado para las personas que padezcan glaucoma.​ Se ha descrito un solo caso de perdida de visión asociado al nitrito de amilo cuando se usaba para la angina de pecho.​ Hay indicios que indican que incluso el uso ocasional de popper puede afectar a la visión.​ En octubre de 2010 el oftalmólogo Michel Paques, del Hospital Quinze-Vingts de París, describió en una carta publicada en el New England Journal of Medicine cuatro casos en los que el uso recreativo del popper provocó cambios temporales de la visión.​ La relevancia de estos casos aislados es incierta.